Como muitos dos eventos adversos são meramente associações temporais, não se devendo à aplicação das vacinas, se faz necessária uma cuidadosa investigação, visando ao diagnóstico diferencial e ao possível tratamento.
Os pontos básicos para a investigação são:
Fatores relacionados à vacina: inclui o tipo (viva ou não viva), a cepa, o meio de cultura dos microrganismos, o processo de inativação ou atenuação, adjuvantes, estabilizadores ou substâncias conservadoras, o lote da vacina.
Fatores relacionados aos vacinados: idade, sexo, número de doses e datas das doses anteriores da vacina, eventos adversos às doses prévias, doenças concomitantes, doenças alérgicas, autoimunidade, deficiência imunológica.
Fatores relacionados à administração: agulha e seringa, local de inoculação, via de inoculação (vacinação intradérmica, subcutânea ou intramuscular).